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De l'ours hibernant à la thérapeutique humaine: Mme Chazarin lauréate du prix de la SPBI 2017

Le prix de la SPBI remis lors du congrès d'écophysiologie animale 2017 a été remis à Mme Blandine Chazarin pour son travail intitulé « Protéomique appliquée à la physiologie des ours hibernants: vers une meilleure compréhension des mécanismes d’atrophie/préservation musculaire”, réalisé dans l'UMR 7178 de Strasbourg (CNRS) sous la direction du Dr Fabrice BERTILE
Félicitations!

 

 Résumé:

Chez l’homme, l’atrophie musculaire est l’une des conséquences les plus délétères du vieillissement, de faibles niveaux d’activité physique, des conditions de microgravité et de différentes maladies. Elle est particulièrement nuisible à la locomotion et à la production de chaleur, et elle induit une inflexibilité métabolique pouvant conduire à une diminution de la capacité à oxyder les substrats lipidiques, à une insulino-résistance et à un stockage ectopique des graisses (Bergouignan 2011). Bien que les connaissances sur les mécanismes de l’atrophie musculaire soient continuellement enrichies (Bonaldo 2013), essentiellement à partir d’études chez des modèles rongeurs et d’essais cliniques chez l’homme, il n’y a toujours pas de stratégie thérapeutique efficace (exercice physique et/ou traitement médicamenteux) pour la prévenir ou la traiter. Cependant, chez plusieurs espèces hibernantes, la perte de force et de masse musculaire est très limitée, malgré une inactivité physique et un jeûne prolongés. Parmi elles, les ours restent inactifs et légèrement hypothermiques (32-34°C) jusqu’à 7 mois consécutifs lors de l’hibernation, sans manger, boire, uriner ou déféquer, et sans épisodes de réveil. Pourtant, leur perte de masse musculaire n’atteint que 17% au début de l’hiver et cette valeur reste stable pendant les 3-4 mois suivants (Lohuis 2007). Le but de cette thèse est double : mieux comprendre les mécanismes de l’épargne musculaire chez l’ours brun hibernant (Ursus arctos), et explorer comment transposer cette capacité unique des ours à la thérapeutique humaine.

Nous examinons la régulation de la balance protéique, les réseaux métaboliques et les possibles interactions inter-organes. Nous réalisons des mesures de niveaux d’ARNm cibles, d’activités enzymatiques, des observations histologiques et nous étudions les fonctions mitochondriales. L’absence d’outils moléculaires dédiés aux « espèces exotiques » nous conduit également à développer des approches épigénétiques, protéomiques et métabolomiques, à partir de biopsies musculaires et de tissu adipeux, mais également à partir de fluides biologiques (sérum, liquide céphalorachidien). A ce jour, nous avons obtenu une première image des relations inter-organes et des caractéristiques métaboliques de l’hibernation des ours. Par exemple, des données de plus en plus probantes suggèrent que le stress oxydatif peut contribuer aux altérations de la balance protéique musculaire lors de l’inactivité physique (Powers 2012). En explorant la balance oxydative systémique et régionale, et les dommages oxydatifs dans différents tissus des ours bruns, nous avons constaté que le stress oxydatif est diminué durant l’hibernation, sans être complètement aboli. Dans les muscles, nos données seraient en accord avec des niveaux réduits de radicaux libres et une induction de la protection antioxydante, contribuant ainsi à la préservation de l’intégrité des protéines et de leurs fonctions.

Pour évaluer le possible transfert des capacités uniques d’épargne musculaire de l’ours à la thérapeutique humaine, nous examinons en détail les effets du sérum d’ours sur des cellules musculaires humaines in vitro. En effet, les muscles squelettiques des ours sont résistants aux effets atrophiques d’une dénervation en hiver mais pas en été, ce qui suggère que le système nerveux n’est pas directement impliqué et que des facteurs humoraux, qui restent à identifier, pourraient jouer un rôle (Lin 2012). Cette hypothèse est confortée par la démonstration des effets trans-espèces du plasma d’ours sur le muscle de rat ex vivo (Fuster 2007). Nous avons déjà observé que le sérum d’ours hibernant (comparé au sérum d’ours actif) a des effets puissants sur la balance protéique de cellules musculaires humaines, et induit, dans les myotubes humains, des évènements moléculaires (protéomiques et transcriptomiques) très semblables à ceux qui interviennent dans le muscle d’ours en hibernation. Aux vues de ces données, nous allons désormais chercher à identifier le ou les facteurs circulants qui favorisent l’épargne des protéines des cellules musculaires en culture, mais aussi à caractériser leur mode d’action et leur capacité à préserver/inverser une atrophie induite sur des modèles in vitro et in vivo.